(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 17 de Junio de 2011)
El síndrome de Alport fue inicialmente descrito por el Dr. Cecil A. Alport en 1927 en una serie familiar de nefritis y sordera, en su forma clásica el síndrome se caracteriza por la alteración del mesangio glomerular, según ha podido quedar establecido desde 1972 tras estudios ultraestructurales. Desde 1990, se sabe que el síndrome de Alport se debe a alteraciones en el colágeno tipo IV. Las formas ligadas al cromosoma X se relacionan con mutaciones en los genes COL4A5. Las mutaciones en los genes COL4A3 y COL4A4 se identificaron en las formas autosómicas recesivas. Tiene interés subrayar que esta alteración en el colágeno tipo 4 de la membrana basal glomerular no se deja notar en los primeros años de vida.
En D. Cosgrove. Glomerular pathology in Alport syndrome: a molecular perspective. Pediatr.Nephrol., 2011; se revisa el estado del conocimiento actual sobre las formas de S. Alport y sus bases bioquímicas. La observación en estos pacientes que la membrana basal glomerular estaba sometida a engrosamiento y adelgazamiento irregular siguió la posibilidad de degradación proteolítica. La estructura molecular sugirió que las cadenas α1 y α2 del colágeno tipo IV contienen menos cadenas disulfuro que las cadenas α3, α4 y α5. En el modelo animal con síndrome de Alport se pudo demostrar que los glomerulos del ratón con síndrome de Alport tienen una elevada expresión de metaloproteinasas. El tratamiento de estos ratones con inhibidores de las metaloproteinasas antes de que se inicie la proteinuria mejora el pronóstico a largo plazo. Un aspecto peculiar de la membrana basal glomerular del síndrome de Alport es el acumulo de lamininas, incluyendo laminina 111 y laminina 211. La laminina 111 es expresada durante el desarrollo glomerular y es transcripcionalmente inactivada en los podocitos glomerulares al completarse la maduración y coincidiendo con la expresión de la laminina 521 en glomerulo maduro. En el síndrome de Alport la inactivación de la expresión de la laminina 111 no se produce, acumulándose en el glomerulo. La laminina 111 se acumula preferentemente en la membrana basal glomerular que se ven focalmente adelgazadas, contribuyendo al inicio y progresión de la proteinuria.
Diagnóstico. Esta bien establecido que el primer elemento para el diagnóstico del S. de Alport es una historia familiar positiva para el trastorno, albúmina y microhematuria, evaluación de la visión/audición. En el caso de las dolencias oculares relacionadas, el lenticono anterior es una anomalía en la forma de la lente del ojo y afecta a cerca del 15% al 20% de los pacientes con síndrome de Alport autosómico recesivo. Las personas con lenticono anterior pueden tener un lento deterioro progresivo de la visión que requiera cambiar la receta de sus lentes con frecuencia. Esta condición también puede conducir a la formación de cataratas. Algunas personas con síndrome de Alport tienen pigmento anormal de la retina llamada retinopatía, pero esto no da lugar a anomalías de la visión.
Tratamiento. Algunos estudios han observado un efecto beneficioso en modelos animales de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, disminuyendo la proteinuria y reduciendo el deterioro del filtrado glomerular. Otros medicamentos como los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa reducen el acumulo y expresión del factor de crecimiento del tejido conectivo, mejorando la función renal y esperanza de vida. Una aproximación lógica al tratamiento del síndrome de Alport consistiría en suministrar células glomerulares con una versión corregida de los genes del colágeno tipo IV. Esto podría hacer por una técnica de reemplazo génico o terapia de células madre. Otros estudios han mostrado que la irradiación en modelos animales mejora la función renal y esperanza de vida, presumiblemente por reducción de la infiltración leucocitaria. La piel contiene colágeno tipo IV con α5 y α6 heterotrimeros y en el caso del síndrome de Alport ligado a X puede hacerse el diagnóstico positivo por la ausencia de cadenas α5. Este método no es válido para el síndrome de Alport autosómico recesivo ya que las cadenas α3(IV) y α4(IV) no se expresan en piel. Este método es especialmente útil para el diagnóstico de mujeres portadoras de la forma ligada a X, que padecen formas leves de la enfermedad.
Prof. José Uberos Fernández
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