(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 16 de Septiembre de 2011)
En el individuo sano la homeostasis del agua esta estrechamente regulada tanto por la ingesta como la eliminación de agua. Los cambios en el volumen sanguíneo intravascular son detectados por los receptores de volumen y baroreceptores que regulan la liberación de vasopresina. Las modificaciones en la osmolaridad son detectadas por los osmoreceptores localizados en centros específicos del hipotálamo como la lámina terminalis. De forma que en situaciones de hipernatremia estos receptores se activan resultando en una sensación de sed que desarrolla conductas para la ingesta de agua. Además estos osmoreceptores proyectan prolongaciones nerviosas hacia los núcleos supraóptico y paraventricular donde se sintetiza la vasopresina. Dichas neuronas se proyectan hasta la hipófisis posterior donde se libera la vasopresina a la circulación sanguínea. Aproximadamente el 90% de todo el agua filtrada por los riñones es reabsorbida en los túbulos proximales y rama descendente del asa de Henle. Dependiendo de las necesidades el agua restante puede ser reabsorbida o no en el túbulo colector, contribuyébdose de esta forma a una mayor o menor osmolaridad de la orina final. En la membrana basolateral de las celulas del túbulo colector la vasopresina se une a su receptor (V2R) activándose la adenilciclasa, que a través de la proteína Gs incrementa los niveles de AMPc. Se activa la proteinkinasa A (PKA) y a continuación la aquoporina-2 es fosforilada y transportada a la membrana apical haciéndola permeable al agua. La figura siguiente tomada de la publicación original de M. Boone and P. M. Deen. Physiology and pathophysiology of the vasopressin-regulated renal water reabsorption. Pflugers Arch. 456 (6):1005-1024, 2008; ilustra el proceso.
El descubrimiento en 1989 por P. Agre y cols. (ver P. Agre, S. Sasaki, and M. J. Chrispeels. Aquaporins: a family of water channel proteins. Am.J.Physiol 1993; 265 (3 Pt 2):F461), de la aquoporina como proteína de membrana responsable de la regulación del balance de líquidos por los riñones fue un punto fundamental para conocer la patofisiología de los trastornos hidroelectrolíticos de muchas entidades nosológicas. Se han descrito en el momento actual hasta 10 isoformas de aquoporina de las que al menos 7 estan presentes en el riñón. La aquoporina-1 es muy abundante en el túbulo proximal. La aquoporina-2 es abundante en el túbulo colector y se relaciona con la actividad de vasopresina. La expresión de aquoporina-2 se ha observado incrementada en algunas situaciones que cursan clínicamente con retención de líquidos como es la gestación, la insuficiencia cardiaca congestiva. Las aquoporinas 3 y 4 son canales de agua localizados en la membrana basolateral de las células del túbulo colector, complementan en cierta medida la acción de la aquoporina-2 localizada en la membrana apical. El resto de las aquoporinas 5, 6 y 7, que también se expresan en el riñón tienen menos trascendencia filológica y su concentración es mucho menor.
Un buen estudio realizado por M. Zelenina, Y. Li, I. Glorieux, C. Arnaud, C. Cristini, S. Decramer, A. Aperia, and C. Casper. Urinary aquaporin-2 excretion during early human development. Pediatr.Nephrol. 21 (7):947-952, 2006, relaciona la excreción de aquoporina-2 en recién nacidos con las diferentes edades gestacionales, esteroides antenatales, género, peso y nivel de acidosis. Según estos autores los niveles de creatinina urinaria fueron estables y no se modificaron con la edad gestacional. No obstante los niveles de aquoporina-2 urinaria se incrementan de forma significativa con la edad gestacional y se relacionan de forma inversa con los niveles de creatinina sanguínea.
Para estos autores, la exposición antenatal de esteroides no tiene repercusiones sobre la excreción de aquoporina en los primeros días de vida y tampoco se relaciona con el peso del recién nacido. En recién nacidos a término la secreción de aquoporina en los tubulos colectores tras estímulo con vasopresina puede ser mas intensa que la observada en recién nacidos pretérmino.
El periodo de transición de la vida intrauterina a la extrauterina se asocia a grandes cambios en la composición del agua corporal del recién nacido, estos cambios son especialmente importantes en los recién nacidos prematuros. A partir de la primera semana de vida se produce un notable incremento en la filtración glomerular y función tubular, especialmente de la capacidad de concentración renal que se incrementa progresivamente hasta los 18 meses de edad. Aunque la capacidad de secreción de vasopresina esta completamente desarrollada en los recién nacidos de hasta 26 semanas de edad gestacional, la respuesta renal a la misma es escasa en los recién nacidos muy prematuros. El receptor en el túbulo colector a la vasopresina, responsable de la permeabilidad al agua a este nivel, es la aquoporina-2 que es transportada como vesiculas intracelulares hasta la membrana apical de las células del túbulo colector tras el estímulo de la vasopresina. La aquoporina-2 es detectable en orina y su excreción es proporcional al estímulo por la vasopresina circulante. Se considera que aproximadamente el 3% de toda la aquoporina producida por el riñón se excreta en orina, por lo que la determinación de aquoporina-2 en orina puede utilizarse como indicador de la expresión de aquoporina-2 por el riñón; siendo un buen indicador de la capacidad de concentración renal. Son pocos los estudios que analizan la excreción urinaria de aquoporina-2 en recién nacidos prematuros; en la mayoría de estos estudios la excreción de aquoporina se estandarizó con la excreción de creatinina. Estudios realizados en modelo animal muestran que los niveles de aquoporina-2 son significativamente menores en el riñón inmaduro aunque el incremento en la excreción de aquoporina-2 no se relaciona con incrementos proporcionales de la osmolaridad urinaria.
Según estos autores, el perfil de secreción de aquoporina no se afectó por la administración de corticoides y tampoco se observó asociación con la calciuria, excreción fraccionada de sodio y tonicidad del plasma (2 x Nap + Kp). Sin embargo, los corticoides antenatales administrados a la madre si se relacionaron con un incremento de la excreción postnatal de aquoporina-2. Los autores observan una asociación inversa con la tonicidad urinaria (2 x Nau + Ku). Los autores observan una asociación positiva con el aclaramiento de creatinina y la diuresis. Tal vez lo mas destacable de este estudio sea la demostración de que los niveles de aquoporina-2 se incrementan hasta 2.5 veces el nivel basal durante el segundo y tercer día de vida. Queda por dilucidar como se afecta la excreción de aquoporina en respuesta a las diferentes cifras tensionales y medicaciones vasoactivas frecuentemente necesarias durante este periodo para mantener tensión arterial.
En los últimos años se han realizado estudios observacionales decisivos para comprender el proceso de maduración renal del recién nacido prematuro y como se afecta el filtrado glomerular renal por tratamientos habituales como la perfusión de dopamina o cafeína como tratamiento de las apneas de la prematuridad. Puede consultarse R. Vieux, J. M. Hascoet, D. Merdariu, J. Fresson, and F. Guillemin. Glomerular filtration rate reference values in very preterm infants. Pediatrics 125 (5):e1186-e1192, 2010.
Algunos autores han evaluado los niveles de aquoporina en recién nacidos prematuros con ductus arterioso persistente. La persistencia de ductus arterioso se ha relacionado con mayor incidencia de hemorragia intraventricular, enterocolitis necrotizante o displasia broncopulmonar. El tratamiento para forzar el cierre farmacológico del ductus incluye la indometacina y últimamente el ibuprofeno al comprobarse que induce menos oliguria y menos ascensos de la creatinina sérica. Los efectos adversos de los inhibidores de la prostaglandinas se relacionan con sus efectos sobre la perfusión y filtración glomerular renal, al interferir en los efectos vasodilatadores de las prostaglandinas. El principal hallazgo del trabajo Y. Li, M. Zelenina, G. Plat-Willson, M. O. Marcoux, A. Aperia, and C. Casper. Urinary aquaporin-2 excretion during ibuprofen or indomethacin treatment in preterm infants with patent ductus arteriosus. Acta Paediatr. 100 (1):59-66, 2011, fue comprobar que la secreción de aquoporina-2 y la osmolaridad urinaria estaban significativamente disminuidos en los recién nacidos que recibían ibuporfeno frente a los que recibían indometacina. Estos resultados difieren de las observaciones srealizadas en adultos y modelos animales, según las cuales la prostaglandina E2 antagoniza la activación e inserción de la aquoporina-2 en la membrana apical de la célula del túbulo colector, según estas observaciones los inhibidores de las prostaglandinas, como ibuprofeno o indometacina, aumentarían la excreción urinaria de aquoporina. Los autores, observan que la respuesta de los riñones mas inmaduros a los inhibidores de las prostaglandinas difiere de la observada en riñones de adultos. La respuesta de la aquoporina al estímulo con vasopresina no son proporcionales y no existe una relación significativa entre osmolaridad urinaria y secreción de aquoporina-2. Los autores, en base a estas observaciones sugieren que la aquoporina-2 no es útil como marcador directo de la acción de la vasopresina en el riñón del recién nacido prematuro. No obstante queda por dilucidar si los niveles de aquoporina-2 se modifican de forma significativa con la apertura del ductus arterioso y si existe relación de causalidad entre los niveles de aquoporina-2 y la apertura del ductus arterioso en el recién nacido.
Prof. José Uberos Fernández
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