Extracto de arándano en la profilaxis de la infección urinaria: Actualización

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 3 de JUnio de 2010)

La prevalencia de infecciones urinarias en niños varía según las series entre 2.1 a 8.7%, dependiendo de la edad, sexo, presencia o no de circuncisión y patologías asociadas. Excepto durante las primeras 8 a 12 semanas de vida, donde las infecciones urinarias suelen tener un origen hematógeno, las infecciones urinarias en niños se producen por un mecanismo ascendente de los microorganismos a través del tracto urinario, la presencia de una uretra mas corta en niñas, favorecería la mayor prevalencia de infecciones en este género. Las bacterias habitualmente aisladas son especies gram negativas como E. coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Serratia. Las bacterias gram positivas incluyen especies de St. del grupo B y S. aureus. De todos estos gérmenes el 60-80% de las cistitis no complicadas se deben a E. coli. 

La adhesión de E. coli uropatógeno se debe a la unión de las lectinas expuestas sobre la superficie de sus fimbrias a los carbohidratos complementarios de la superficie del uroepitelio. Como resultado de interacciones no específicas y específicas resulta la colonización, crecimiento y persistencia de la bacteria en el uroepitelio. Las interacciones no específicas incluyen las fuerzas de Van der Waals, carga eléctrica e interacciones electrostáticas. Las interacciones específicas incluyen la expresión de moléculas adhesivas en los pili tipo 1 y la unión a las células del epitelio urinario; así como, la liberación de toxinas entre las que se encuentran la hemolisina y el factor citotóxico necrotizante responsables del daño tisular que favorece la diseminación bacteriana. 

La última revisión sistemática publicada sobre el tema concluye que el extracto de arándano puede ser beneficioso en el control de las infecciones de orina en mujeres (Jepson RG, Craig JC: Cranberries for preventing urinary tract infections. Cochrane Database of Syst Rev 2008, 1:CD001321). Los diversos estudios publicados al respecto sugieren que el extracto de cranberry puede inhibir la adherencia al uroepitelio de algunas cepas de E. coli. Las proantocianidinas, en especial las de tipo A (PAC), son las responsables del bloqueo de las fimbrias tipo P de E. coli, estructuras relacionadas con la adherencia específica de las bacterias al uroepitelio. El efecto de las PAC sobre la adhesión de E. coli parece ser dosis dependiente, sobre unas concentraciones que oscilan entre 5 y 75 μg/ml. Las recomendaciones actuales de las dosis de cranberry se fundamentan en las diferentes dosis que se han ido utilizando en los diferentes ensayos clínicos. La dosis habitualmente recomendada para prevenir infección urinaris es la ingestión de una cantidad de extracto o zumo de arándano que aporte al menos 36 mg de PAC al día medido por DMAC. A. B. Howell, H. Botto, C. Combescure, A. B. Blanc-Potard, L. Gausa, T. Matsumoto, P. Tenke, A. Sotto, and J. P. Lavigne. Dosage effect on uropathogenic Escherichia coli anti-adhesion activity in urine following consumption of cranberry powder standardized for proanthocyanidin content: a multicentric randomized double blind study. BMC.Infect.Dis. 10:94, 2010; publican este ensayo clínico multicéntrico donde se ensayan en mujeres dosis diarias de 18, 36 o 72 mg de PAC frente a placebo. En este estudio parece evidenciarse que el efecto máximo antiadherente se obtiene a las 6 h de la ingestión del extracto de arándano. Se observa una disminución de la virulencia de E. coli que es dosis dependiente. Los autores sugieren que la administración de 72 mg diarios de PAC repartidos en dos dosis ofrece mayores ventajas sobre la dosificación de 32 mg/día. 

Los antibióticos son la principal alternativa en el tratamiento de las infecciones urinarias; sin embargo su utilización continuada en las infecciones urinarias recurrentes se ha asociado con mayor resistencia a antibióticos. Como alternativa los extractos del arándano americano (Vaccinium macrocarpon) se han mostrado efectivos en la profilaxis de las infecciones urinarias en adultos. P. Ferrara, L. Romaniello, O. Vitelli, A. Gatto, M. Serva, and L. Cataldi. Cranberry juice for the prevention of recurrent urinary tract infections: A randomized controlled trial in children. Scand.J Urol.Nephrol.:1-5, 2009; publican el primer ensayo clínico al respecto realizado en niños. Se reclutan 85 niños de 3 a 14 años que se distribuyen de forma aleatoria en tres grupos para recibir extracto de arándanos concentrado (50 ml) durante un periodo de 6 meses, 100 ml de una suspensión de Lactobacilus y un tercer grupo control que no recibe ninguna intervención. Aunque de entrada se detectan graves problemas en el enmascaramiento de las intervenciones y en la estandarización de la elaboración del extracto de arándanos, ya que tampoco se indica el contenido en proantocianidinas (PAC( del extracto; en este estudio los autores comunican una reducción del 23% en la prevalencia de infecciones en pacientes tratados con extracto de arándanos.

Los componentes antiadhesivos del extracto de arándano se han identificado como tres proantocianidinas triméricas y una cianidina dimérica tipo A, que son en realidad polifenoles flavonoides. Las PAC tipo B presentes en el té verde o el chocolate no tienen actividad antiadhesiva en modelos experimentales. Aunque la incubación en cultivo de la bacteria con extracto de arándano no modifica las características tintoriales del Gram, si se ha observado que disminuye la expresión del cuerpo flagelar basal y las P-fimbrias, lo que repercute en la capacidad adherente de la bacteria a epitelios. Entre los efectos sobre el huésped, la ingestión de extracto de arándano produce un aumento de la excreción urinaria de glicoproteina de Tamm-Horsfall que igualmente interfiere con la adherencia de las bacterias al uroepitelio. 

Desde hace mas de 100 años se conocen los efectos del arándano americano en la prevención de la infección urinaria y en los últimos años son cada vez mas los clínicos que recomiendan su consumo diario. En 2004, la Base de Datos Cochrane recoge una revisión sistemática donde se constatan los efectos beneficiosos del extracto de arándano en la prevención de la infección urinaria sintomática de mujeres durante un periodo de 1 año, sus observaciones se fundamentan en los dos únicos ensayos clínicos doble ciego y controlados con placebo publicados hasta la fecha. No existen evidencias de que el extracto de arándano pueda ser útil en el tratamiento de la infección urinaria establecida. 

Los ensayos clínicos disponibles utilizan dosis diarias de extracto de arándano que varían entre los 240-300 ml; sin embargo, las dosis deben ir referidas a la concentración de proantocianidinas del producto, uno de los principios activos del extracto. El Prof. A. B. Howell. Bioactive compounds in cranberries and their role in prevention of urinary tract infections. Mol.Nutr.Food Res. 51 (6):732-737, 2007; publica esta revisión donde se recogen algunas de las certezas e incertidumbres actuales sobre la utilidad del extracto de arándano en la profilaxis de la infección urinaria.

E. coli continua siendo la causa mas frecuente de infecciones urinarias, si bien en los últimos años se ha observado un aumento de sus resistencias a antibióticos betalactámicos. La infección urinaria por E coli requiere una primera fase de adhesión de la bacteria al uroepitelio que se realiza mediante fimbrias. De entre los diversos tipos de fimbrias se han descrito fimbrias manosa sensibles que pueden ser bloqueadas de forma competitiva por la fructosa y fimbrias manosa resistentes que se relacionan con plásmidos de resistencia a antibióticos y pueden ser inhibidas por proantocianidinas (PAC) que se encuentran en altas concentraciones en el fruto del arándano americano (Vaccinum macrocarpon). 

J. P. Lavigne, G. Bourg, C. Combescure, H. Botto, and A. Sotto. In-vitro and in-vivo evidence of dose-dependent decrease of uropathogenic Escherichia coli virulence after consumption of commercial Vaccinium macrocarpon (cranberry) capsules. Clin.Microbiol.Infect. 14 (4):350-355, 2008; verifican en este trabajo la eliminación urinaria de proantocianidinas y su efecto sobre la adherencia de E. coli al uroepitelio. Los autores demuestran que la inhibición de la adherencia de E. coli es dosis dependiente y para ello ensayan dos dosis de PAC, 36 mg y 108 mg al día. La administración se realiza en una sola toma al día y se recurre a un diseño cruzado aleatorizado en el estudio sobre 8 mujeres sanas y con un periodo de lavado entre intervenciones de 6 días. Se recoge la orina de la mañana y se analiza su actividad antiadhesiva in vitro frente a varias cepas de E. coli.

La otra alternativa utilizada hasta el momento para prevenir la recurrencia de las infecciones urinarias consiste en administrar dosis subletales diarias de antibióticos, que si bien no suponen la destrucción de la bacteria, si alteran su adherencia al uroepitelio. Por desgracia con esta estrategia se incrementan las resistencias bacterianas y se modifica la flora bacteriana que coloniza el tracto urinario desplazándose desde E. coli hacia otras enterobacterias, habitualmente resistentes a los antibióticos de uso habitual. Para investigar la eficacia de una u otra alternativas en la población pediátrica, desde Diciembre de 2008 el Servicio de Pediatría del Hospital Clínico San Cecilio de Granada, ha iniciado un ensayo clínico que con el título de "Análisis aleatorizado y doble ciego sobre la utilidad del extracto de arándano rojo vs profilaxis antibiótica con Trimetoprima en la infección urinaria recurrente infantil" y nº de EuDract 2007-004397-62; en una población infantil estimada en 398 niños de la provincia de Granada y un seguimiento de 1 año, pretende contribuir a la valoración de la eficacia del extracto de arándano en la población pediátrica. 

La utilidad de las PAC en el control de la infección urinaria esta fuera de toda duda, existen ya suficientes evidencias en adultos y se están iniciando ensayos clínicos que deben demostrar definitivamente su eficacia en niños, grupo de población donde las infecciones urinarias recurrentes unidas a la existencia, en algunos casos, de malformaciones del sistema uroexcretor pueden tener consecuencias no deseadas. A pesar de trabajos tan originales como el realizado por JP Lavigne y cols, no disponemos en la actualidad de estudios de farmacocinética de eliminación urinaria de PAC en humanos; desconocemos la cinética de eliminación urinaria de PAC y desconocemos igualmente cual es la dosis óptima (en adultos y niños) y los intervalos óptimos entre dosis, desconocemos también si existen incompatibilidades con otras medicaciones de uso habitual. 

La estructura química de los PAC puede condicionar su efecto clínico, los PAC están compuestos por oligómeros y polímeros de flavanes, en concreto flavan-3,4-diol; al parecer las unidades de flavan-3-ol (epicatekina y catekina) comparten receptores comunes con E. coli P-fimbriado en el uroepitelio. La estructura de los oligómeros y polímeros de los PAC contenidos en el arándano americano es muy heterogénea, lo que ha originado su clasificación dependiendo del grado de polimerización en decámeros. La absorción y metabolismo del arándano americano no ha sido hasta la fecha suficientemente estudiada, dada la complejidad de la molécula y la ausencia de estándares comerciales. A priori el peso molecular de los PAC puede ser un factor limitante de su absorción intestinal, los dímeros y trímeros de PAC pueden ser absorbidos intactos en el intestino, los polímeros son degradados por la microflora intestinal y transformados en esteres sulfato, metabolitos conjugados con el ácido glucurónido y polifenoles que pueden ser excretados por la orina tras su ingesta. Estudios realizados con C14-PAC indican que sólo el 19% de la dosis ingerida se elimina por orina y el 45% por heces. En el momento actual se cree que la bioactividad antiadhesiva del extracto de arándano en orina frente a E. coli, depende de la concentración de PAC de bajo peso molecular (dímeros y trímeros); sin embargo, la contribución de otros elementos igualmente excretados por orina como fracciones de polifenoles no ha sido suficientemente estudiada. 

La adherencia de las bacterias al uroepitelio es la primera fase en la patogenia de las infecciones urinarias, a la que se sigue la multiplicación bacteriana. La adherencia va a permitir a la bacteria remontar el flujo urinario hasta la vejiga o el riñón. La adherencia se realiza gracias a las adhesinas o fimbrias, de naturaleza proteica, de las que se han descrito en E. coli dos tipos fundamentales, que aunque son morfológicamente idénticas, tienen receptores diferenciados:

Pili tipo 1, que utilizan como receptor la D-manosa; este tipo de pili pueden expresarse en casi todas las cepas de E. coli, sean uropatógenas o no. Nos referimos a este tipo de pili como manosa sensibles.

Las P-fimbrias se unen a los receptores polisacáridos α-galactosa(1-4)β-galactosa y están presentes en uropatógenos. La interacción entre las fimbrias y la superficie epitelial se realiza como una relación específica entre ligando y receptor, favorecida por las interacciones hidrofóbicas. Nos referimos a este tipo de fimbrias como manosa resistentes.

Desde hace mas de 3 décadas se ha venido sugiriendo que diversos extractos vegetales como el del arándano rojo americano (Vaccinium macrocarpon), podrían bloquear las adhesinas bacterianas y en consecuencia inhibir la adherencia de diversas bacterias a los epitelios. Estos aspectos se revisan en J. P. Lavigne, G. Bourg, H. Botto, and A. Sotto. [Cranberry (Vaccinium macrocarpon) and urinary tract infections: study model and review of literature.]. Pathol.Biol.(Paris), 2007. 

Los mecanismos exactos de acción de V. macrocarpon estan bien documentados y comprenden:

• Inhibición de la síntesis de P-fimbrias, sobre todo después de exposiciones prolongadas.
• Alteraciones en la morfología de la bacteria.
• Cambios de potencial eléctrico en la superficie de la bacteria.

Se ha comprobado que el efecto que ejerce el extracto de V. macrocarpon sobre las P-fimbrias de E. coli se debe fundamentalmente a su contenido en oligómeros de proantocianidinas, que tienen afinidad por las fimbrias manosa resistentes, presentes en la mayoría de las cepas de E. coli uropatógenos. En este sentido la utilización de compuestos que inhiban la adherencia de E. coli al uroepitelio podría disminuir la utilización de antibióticos. 

Ya son mas de una docena los ensayos clínicos que han demostrado los efectos beneficiosos del zumo de arándano agrio, sin embargo la mayoría de los ensayos tienen limitaciones en la aplicación de sus resultados al utilizar gran variedad de zumos de arándano con concentraciones de sus principios activos muy diferentes. A. J. Schaeffer. Cranberry juice and urinary tract infection. J.Urol. 173 (1):111-112, 2005, comenta los principales hallazgos de estos ensayos. De la lectura de los ensayos no queda claro hasta el presente la dosis recomendada, faltan igualmente estudios concluyentes en la población pediátrica, aunque todo parece indicar que los resultados deben ser similares a los observados en adultos, al ser el mecanismo de acción independiente del huésped. 

La revisión de la base de datos Cochrane muestra 2 ensayos clínicos excelentes en el aspecto metodológico que muestran los beneficios del zumo de arándano agrio en la prevención de la infección de tracto urinario. T. Kontiokari, K. Sundqvist, M. Nuutinen, T. Pokka, M. Koskela, M. Uhari. Randomised trial of cranberry-lingonberry juice and Lactobacillus GG drink for the prevention of urinary tract infections in women. BMJ 322 (7302):1571, 2001, realizan este ensayo clínico sobre una muestra de 150 mujeres con una primera infección urinaria que aleatorizan y distribuyen en tres grupos de 50 participantes: a) administran 7.5 g de concentrado de zumo de arándano agrio, b) 4 x 1010 cfu de lactobacilus y c) sin tratamiento. Obtienen la siguiente curva de supervivencia tras 12 meses de seguimiento. Comparado con placebo se obtiene un riesgo relativo de 0.61 (95% CI: 0.40 to 0.91). 

Otro ensayo clínico extraido de la base Cochrane, publicado por R. G. Jepson, L. Mihaljevic, J. Craig. Cranberries for preventing urinary tract infections. Cochrane.Database.Syst.Rev. (2):CD001321, 2004, compara la efectividad de el zumo de arándano agrio y una presentación de extracto en tabletas; los autores no encuentran diferencias significativas en cuanto a incidencia de infecciones urinarias con una u otra presentación.

El riesgo de infección urinaria recurrente en niños se estima del 10 al 30%, cada nueva infección urinaria puede aumentar el riesgo de daño renal, razón por la que algunos autores recomiendan realizar profilaxis con antibióticos. El problema radica en que la administración mantenida de antibióticos modifica la flora bacteriana e incrementa la resistencia a antibióticos. En este grupo de población, no existen ensayos clínicos para determinar efectividad. 

La actividad antiadherente demostrada frente a E. coli se esta haciendo extensiva frente a otros patógenos bacterianos. Recientemente se ha podido demostrar in vitro la inhibición de la adhesión de Helicobacter pylori a la mucosa gastroduodenal, sobre esta observación L. Zhang, J. Ma, K. Pan, V. L. Go, J. Chen, W. C. You. Efficacy of cranberry juice on Helicobacter pylori infection: a double-blind, randomized placebo-controlled trial. Helicobacter. 10 (2):139-145, 2005, publican este ensayo clínico sobre 225 sujetos aleatorizados que reciben durante 90 días zumo de arándanos o placebo. Estos autores encuentran una negativización de los test para H. pylori en el 14%, frente al 5% de los que reciben placebo.

Dr. José Uberos Fernández