Síndrome nefrótico en edad pediátrica

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 14 de Octubre de 2010)

Cabe esperar que el 80% de los pacientes con síndrome nefrótico tengan remisión completa del la proteinuria después de recibir tratamiento corticoideo, catalogándose de corticosensibles. Sin embargo, el tratamiento continuado con corticoides puede desencadenar efectos tóxicos directos y coloca al paciente en una situación de riesgo frente a infecciones.

Definiciones. El síndrome nefrótico se caracteriza por la presencia de proteinuria superior a 2 g/24h, hipoalbuminemia (<2.5 g/dl), hipercolesterolemia (> 200 mg/dl) y edema. La proteinuria en rango nefrótico se detecta como una orina matinal de mas de 3 cruces en tira reactiva o cociente proteína/creatinina > 2 mg/mg o albúmina en orina mayor de 40 mg/m2/hora, lo que precisa una cuantificación de la proteinuria en orina de 24 horas. Hablamos de remisión cuando en tres muestras consecutivas de orina de la mañana observamos indicios de proteínas o proteinuria de menos de 4 mg/m2/h. Recaída hace referencia a la presencia de proteinuria de mas de 3 + en tira reactiva o mayor de 40 mg/m2/h en tres muestras consecutivas de orina matutina, en pacientes que previamente habían experimentado una remisión. Recaídas frecuentes, presencia de 2 0 mas recaídas en los primeros 6 meses o mas de 3 recaías en los primeros 2 años. Corticodependencia, presencia de 2 recaídas consecutivas al pasar los corticoides a días alternos o en los 14 días siguientes a su suspensión. Recaídas infrecuentes, se refiere a aquellos pacientes que tienen tres o menos recaídas durante 1 año y responden rápidamente a la prednisona. Corticoresistencia, persistencia de proteinuria > 3+ en tira reactiva, proporción de proteína/creatinina [PPC] en la orina > 0,2 g/mmol o > 40 mg/m²/h después de cuatro semanas o más del agente corticosteroide diario. Se ha recomendado que los pacientes reciban hasta seis meses de prednisona antes de determinar que tienen SNRE.

Evaluación inicial. Antes de iniciar el tratamiento con corticoides deben registrase peso, talla y tensión arterial. Examen físico para descartar infecciones intercurrentes o manifestaciones cutáneas sugerentes de lupus o púrpura de Schönlein-Henoch. Las analíticas recomendadas incluyen analítica de orina, hemograma, albúmina sérica, creatinina, urea, colesterol. En los pacientes que ademas asocian hematuria macro o microscópica, determinación de C3 y ASLO.

Tratamiento inicial. Diversos estudios sugieren que un adecuado tratamiento del episodio inicial es un factor determinante del curso evolutivo de la enfermedad. La medicación de uso habitual es la prednisona o prednisolona. No se recomienda el uso de dexametasona, metilprednisolona o hidrocortisona. Las revisiones sistemáticas realizadas hasta la fecha sugieren que la duración del tratamiento debe ser como mínimo de 12 semanas, según esto el episodio inicial de síndrome nefrótico debería tratarse con prednisona a 2 mg/Kg/día (máx. 60 mg) en una dosis única matutina durante 6 semanas o hasta que se confirme ausencia de proteinuria durante 2 semanas; se sigue de 1.5 mg/Kg/día (máx. 40 mg) en las siguientes 6 semanas, administrada como una dosis matutina o a días alternos. 

El tratamiento con prednisona durante 3-7 meses, administrado diariamente a a 60 mg/m2/día durante 8 semanas y luego a días alternos, reduce la frecuencia de recaídas en un 30% a los 12 meses, sobre la pauta de tratamiento estándar (RR 0.70, 95% CI 0.58-0.84) (Figura 1a), si que se observen diferencias en el riesgo de efectos adversos. Por su parte otros ensayos han demostrado el beneficio del tratamiento durante 6 meses en la frecuencia de recaídas sobre el tratamiento de 3 meses (Figura 1b). Tratamientos con duración de 12 meses no aportan ningún beneficio sobre el observado en las pautas de 6 meses. Por su parte EM Hodson y cols. observan que la disminución de la frecuencia de recaídas depende mas de la duración del tratamiento que de la dosis utilizada.

Otros estudios han demostrado una reducción en el riesgo de recaída a los 6 meses con prednisona asociada a ciclosporina a 150 mg/m2/día durante 8 semanas; sin embargo, el riesgo al año no parece ser inferior sobre el observado en tratamientos con prednisona sola. La frecuencia de recaídas tras tratamiento con pulsos IV de metilprednisolona (tres dosis de 20 mg/Kg) seguido de prednisona oral durante 5 meses; no difiere de la observada en pautas de tratamiento con prednisona oral durante 6 meses. El tratamiento con agentes alquilantes (ciclofosfamida y clorambucil) reduce el riesgo de recaídas, sin embargo debe tenerse en cuenta que los efectos adversos del tratamiento son frecuentes y pueden ser graves. El levamisol puede ser también efectivo en la reducción del riesgo de recaída, aunque algunos estudios no han observado diferencias respecto al tratamiento con prednisona sola, parece que esta circusntancia podría depender de la dosis administrada, 20 mg/m2/mes vs 35 mg/m2/mes. 

En E. M. Hodson, N. S. Willis, and J. C. Craig. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children. Cochrane.Database.Syst.Rev. (4):CD001533, 2007; se publica una revisión sistemática. Entre las conclusiones principales de esta revisión destacan que los niños en el primer episodio de síndrome nefrótico sensible a esteroides deben ser tratados con prednisona durante tres a siete meses ya que menos niños padecen recurrencias dentro de los 12 a 24 meses siguientes, sin haberse demostrado un aumento en los efectos adversos en comparación con aquellos tratados durante dos meses.

Tratamiento de las recaídas. Se administra prednisona a 2 mg/Kg/día en una sola dosis hasta confirmar ausencia de proteinuria o indicios en tira reactiva durante 5 días consecutivos. A continuación pasamos a una dosis de prednisona de 1.5 mg/Kg/día a días alternos durante 4 semanas, con retirada progresiva en 6 semanas.

Tratamiento de las recaídas frecuentes y corticodependencia. Siguiendo al tratamiento de una recaída, la prednisona se disminuye gradualmente para mantener al paciente en remisión, precisándose habitualmente una dosis de 0.5-0.7 mg/Kg a días alternos, que se administra habitualmente durante 15-18 meses. Durante este periodo es esencial monitorizar la tensión arterial y las manifestaciones tóxicas de los corticoides. Si aparecen indicios de toxicidad o se evidencia incapacidad de los corticoides para mantener la remisión puede utilizarse:

- Levamisol: Se administra a una dosis de 2-2.5 mg/Kg durante 12-24 meses. Se coadministra prednisolona a 1.5 mg/Kg a días alternos durante 2-4 semanas, la dosis se reduce gradualmente a razón de 0.2 mg/Kg cada 2-4 semanas hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 0.25-0.5 mg/Kg, que se mantiene durante al menos 6 meses. Son efectos indeseables del levamisol la leucopenia, rash, hepatopatía y las convulsiones.

- Ciclofosfamida: Se administra una vez conseguida la remisión con esteroides en una sola dosis oral a 2-3 mg/Kg/día durante 8-12 semanas, sin superar la dosis total de 180 mg/Kg, asociada a 1 mg/Kg de prednisona a días alternos. El principal efecto secundario es la leucopenia que obliga a suspender el tratamiento transitoriamente. 

- Micofenolato mofetil, a dosis de 600 mg/m2 en dos dosis diarias. Los principales efectos secundarios son diarrea y molestias gástricas, leucopenia que obliga a la realización de controles mensuales de hemograma. 

- Ciclosporina A: Se administra a una dosis de 5-6 mg/Kg/día, repartida en dos dosis, para mantener niveles plasmáticos de 50-150 ng/ml. Por lo general la prednisona se coadministra a una dosis de 1.5 mg/Kg a días alternos durante 2-4 semanas, reduciéndose a razón de 0.2 mg/Kg cada 4 semanas, hasta alcanzar una dosis de 0.2-0.5 mg/Kg que se mantiene durante al menos 6 meses. Dada su potencial nefrotoxicidad se recomienda biopsia renal si se administra durante mas de 18 meses.

- Tacrólimus, a una dosis de 0.1-0.2 mg/Kg/día durante 12-24 meses, sus efectos secundarios incluyen cefalea, diarrea o hiperglucemia. Su principal indicación la constituyen pacientes que mantienen corticodependencia con dosis bajas de esteroides. 

Tratamiento de la corticoresistencia. Una vez constatada, antes de iniciar tratamiento debe efectuarse biopsia renal, estudio del sexo genético, gen de la podocina (NPHS2) y gen WT1 en niñas. La terapia inicial consiste en dos líneas de actuación:

- Pulsos de metilprednisolona a 30 mg/Kg en perfusión de 2-4 horas, 6 dosis a días alternos, una dosis semanal durante 8 semanas, 1 dosis cada 2 semanas durante 8 meses y una dosis cada 2 meses durante 6 meses, asociado a 2 mg/Kg de prednisona oral a días alternos. 

- Ciclofosfamida a 2-3 mg/Kg/dia durante 12 semanas con dosis bajas de prednisona (0.5 mg/Kg) a días alternos. 

Puede considerarse asociar tratamiento antiproteinúrico con IECA y/o ARAII (Enalapril 0.2-0.6 mg/Kg/día y/o Losartan 0.7-2 mg/Kg/día).

Tratamiento de soporte.

La dieta debe incluir un adecuado balance de proteinas (1.5-2 g/Kg), en los pacientes que mantienen una proteinuria persistente el aporte proteico se debe aumentar a 2.5 g/Kg. Deben aportarse menos del 30% de las calrias como grasas saturadas. En los pacientes con síndrome nefrótico corticosensible no es preciso realizar restricciones de sodio severas, aunque el aporte de sodio no debe superar 1-2 g por día. El tratamiento con diuréticos puede estar indicado cuando el edema es muy importante y existe una ganancia de peso superior al 7-10% del peso basal. Se recomienda furosemida oral a 1-3 mg/Kg/día, en los pacientes que requieren dosis mayores o durante un periodo prolongado deben recibir además un diurético ahorrador de potasio, espironolactona a una dosis de 2-4 mg/Kg/día. En los pacientes con edema refractario puede indicarse una combinación de diuréticos a las dosis señaladas y seroalbúmina al 20% a una dosis de 0.5-1 g/Kg en 2-4 horas. 

La situación de hipoalbuminemia tiene repercusiones a otros niveles:

- Situaciones de hipo-normo-hipervolemia con alteración del manejo intrarrenal del sodio, incremento de ADH y alteraciones del péptido natriurético atrial. 

- Mayor susceptibilidad a las infecciones.

- Dislipemia. 

- Hipercoagulabilidad con riesgo de fenómenos tromboembólicos. Debe evitarse la inmovilización y conocer sus factores de riesgo con estudio de coagulación, fibrinógeno, factor VIII, proteínas C y S y ATIII, tanto en fase de recaída como de remisión. Se considerará el tratamiento con AAS (75-100 mg/día) en situaciones de inmovilización prolongada.

- Posibilidad de una desnutrición crónica.

Vacunaciones.

En los pacientes con síndrome nefrótico debe actualizarse el calendario vacunal, deben inmunizarse de hepatitis B, meningococo, neumococo, triple vírica. Los pacientes que han recibido durante los últimos 14 días una dosis mayor de 2 mg(Kg/día de prednisona o mayor de 20 mg/día, se consideran inmunodeprimidos y por tanto no deben recibir vacunas vivas. Estas vacunas si pueden administrarse tras 4 semanas de suspensión de la corticoterapia o si la dosis de prednisona recibida es inferior a 0.5 mg/Kg a días alternos.

Biopsia renal. 

1. Sus indicaciones al inicio del síndrome nefrótico son:

- Comienzo en menores de 1 año de edad.

- Hematuria macroscópica, hematuria microscópica persistente o disminución de C3 sérico.

- Hipertensión mantenida.

- Fallo renal no atribuible a hipovolemia.

- Síndrome nefrótico secundario a enfermedades sistémicas.

2. Indicaciones después del tratamiento inicial:

- Proteinuria persistente tras 4 semanas de corticoterapia diaria a 2 mg/Kg/día.

- Después de tratamiento con ciclosporina A o tacrolimus.

Referencias.

1. A. Peña and S. Mendizabal. Síndrome nefrótico en edad pediátrica. Protocolos de la AEP. Asociación Española de Pediatría. 154-168, 2008. 2171-8172 . http://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/14_3.pdf

2. A. Bagga, U. Ali, S. Banerjee, M. Kanitkar, K. D. Phadke, P. Senguttuvan, S. Sethi, and M. Shah. Management of steroid sensitive nephrotic syndrome: revised guidelines. Indian Pediatr. 45 (3):203-214, 2008.

Dr. José Uberos Fernández